抗菌药的临床合理应用-2从临床角度谈常见耐药菌的治疗

从临床角度谈常见耐药菌的治疗

首都医科大学宣武医院王晶

一、 细菌耐药的现状

细菌耐药已成为一个世界性的卫生公共问题，世界范围内新的耐药菌不断出现，原有耐药菌耐药程度在不断加剧，伴随当下抗生素研发步伐的放缓，临床面临的抗菌药物治疗日趋严峻，甚至出现泛耐药的致病菌，即无药可用的窘境。

从幻灯4的图表中，可以看到40年代纯化获得青霉素，60年代研制成第一代头孢菌素，几十年来抗生素得到了飞速的发展，各种β-内酰胺类的抗生素广泛应用于临床，特别是三代头孢菌素的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌日益增加。

耐药菌是我们的悲哀，全球范围内“ESKAPE”耐药已成为患者发病和死亡的重要原因。

二、 细菌耐药

MDR指多重耐药，即对3类或3类以上抗生素耐药，广泛耐药（XDR）指除对1种或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗生素耐药。 PDR （泛耐药）是指对所有抗生素耐药。世界卫生组织总干事陈冯富珍在 4 月 7 日“世界卫生日”的主题讲话中说：“我们的世界正朝着后抗生素时代前进。一个多种常见感染不再能被治愈、死亡持续下去的时代 …… 不合理与不恰当使用抗菌素，是目前导致耐药性产生的最大原因。”

（一）细菌的耐药性

细菌的耐药性是细菌出现对抗生素不敏感的现象，是细菌自身生存的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物。微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物。

（二）耐药性分类

1. 固有耐药

由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道 G- 杆菌对青霉素天然耐药。

2. 获得性耐药

细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生 β- 内酰胺酶而耐药。获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移个染色体而代代相传，成为固有耐药。

（三）耐药机制

1. 产生灭活酶

是耐药性最重要机制。如 β- 内酰胺类抗生素、氯霉素、氨基糖苷类。

2. 抗菌药物作用靶位改变

如 β- 内酰胺类抗生素、万古霉素、喹诺酮类。

3. 改变细菌外膜通透性

如 β- 内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类。

4. 影响主动流出系统

如四环素、喹诺酮类等。

5. 细菌生物被膜的形成

如铜绿假单胞菌、不动杆菌。

6. 交叉耐药性

如铜绿假单胞菌、不动杆菌。

（四）抗菌药物的选择性压力

通过幻灯10的漫画，鸟儿只吃绿色的虫子，如同抗菌药物只对一种病原微生物，经常吃绿虫子，绿虫子就会明显减少，红虫子就会不断增多，最后绿虫子没有了，红虫子成为主导，那么红虫子就成为了致病菌，变成条件致病菌，而鸟儿又不吃红虫子，抗菌药物对致病菌无效，形象的比喻耐药菌是由于抗菌药物应用后被选择出来。

三、 ESKAPE

美国感染病学会的抗生素效益评估小组经调查后认为以下 6 类细菌耐药情况极度严峻 : 屎肠球菌（ Enterococcus faecium ）、金黄色葡萄球菌（ Staphylococcus aureus ）、肺炎克雷伯菌（ Klebsiella pneumoniae ）、鲍氏不动杆菌（ Acinetobacter baumannii ）、铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa ）、肠杆菌属（ Enterobacterspecies ）。

（一）金葡菌

1. 致病性

金葡菌可引起化脓性感染，如皮肤软组织感染（疖、痈、伤口化脓毛囊炎、脓痤疮、甲沟炎、蜂窝组织炎、伤口化脓）；内脏器官感染（心内膜、肺、脑膜、骨髓、中耳炎等）；全身感染（脓毒症）等。

金黄色葡萄球菌产生金黄色色素，表葡产生白色色素，腐生葡萄球菌产生白色或柠檬色色素。金黄色葡萄球菌的致病性很强，是因为它可以产生血浆凝固酶，可以产生溶血素，产生A蛋白，而表葡和腐生葡萄球菌都不产生这些物质，所以致病率很弱。

2.耐药性

金葡菌可以产生耐药性，耐甲氧西林的青霉金黄色葡萄球菌称为耐药金葡（MRSA）。甲氧西林是1959年产生的新型青霉素，1961年就发现耐药。耐万古霉素的金葡菌称为VRSA，到目前为止全球仅有10几株，绝大部分都是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。对万古霉素敏感性降低的金葡菌称为 VISA，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌称为 MRCNS。

3.治疗药物

对于MRSA的治疗有许多指南，如 ATS 、 IDSA 、 ESC 的指南，以及在全球临床医师中极富影响力的桑福德康微生物治疗指南，均首选万古霉素。

医院获得性MRSA感染的高危人群包括：有近期抗生素使用史的患者；住院时间 >2 周的患者；入住 ICU 或烧伤病房；脑血管病后遗症 / 昏迷患者；外科伤口感染或烧伤患者； 1 型糖尿病患者；长期腹膜透析 / 血液透析患者；接触 MRSA 感染或定植者的患者。

社区获得性MRSA感染的高危人群包括：日间看护中心的工作人员或被看护者；运动员及其密切接触者；军人或退伍军人；囚犯；无家可归者；男性同性恋患者；静脉注射毒品者；美洲原住民。

医院获得性肺炎首选是万古霉素或利奈唑烷，其他可选用替考拉宁、替加环素、喹奴普丁和达福普丁。复杂的皮肤软组织感染，首选万古霉素，其次是利奈唑烷、替加环素，其他可选用替考拉宁、奎奴普丁、达福普丁。

MRSA引起的呼吸道感染，如支气管扩张合并MRSA感染，首选敏感的非糖肽类药物。MRSA肺炎首选糖肽类以及利奈唑烷。MRSA菌血症，首选万古霉素、利奈唑烷，非复杂菌血症疗程一般不少于14天，合并心内膜炎或有发生心内膜炎的高危因素者，疗程应更长，并且应结合超声心动图结果综合判断。

万古霉素是治疗MRSA的代表药物，它属于时间依赖性抗菌药物，具较长的半衰期（ 7-9 小时）；最佳杀菌浓度为 4 ～ 5 倍 MIC ；对金葡菌的清除率取决于 T ＞ MIC ；疗效与谷浓度的关系较密切。

正常肾功能的成年人，可常规给药；肾衰的成年人，半衰期可达130个小时，所以需要延长给药间隔，降低单药剂量，监测血药浓度，根据血药浓度调整剂量。烧伤患者，由于大量液体渗出，半衰期减少，应缩短给药间隔至6-8小时以维持有效的药物浓度。肾功能正常的肥胖的病人（体重超过 30%IBW ）应缩短给药间隔，根据 IBW 计算 Vd 值和给药剂量。

腹膜透析不能清除万古霉素。血液透析对万古霉素的清除取决于人工肾类型。低流量血液滤过（ 3-4 小时）透析期中万古霉素清除量 <10% ；高流量血液滤过，滤过期可清除 1/3 ，但在滤过期后 10-12 小时可逐步反跳达透析前值的 90% ，应在透析后 10-12 小时监测血药浓度以决定是否补充剂量。

（二）产ESBLs肠杆菌科细菌

自 1982 年在英格兰首先发现产 ESBLs 克雷伯菌后，产 ESBLs 细菌的流行在世界各地广泛报道。 ESBLs 存在于临床分离的革兰阴性杆菌，其中又多见于肠杆菌科细菌。产 ESBLs 细菌主要在医院内引起感染和流行，其中 60% 发生在大型医院，特别是教学医院。产 ESBLs 细菌不仅引起院内暴发流行，还可以向院外传播。

1. 产 ESBLs 细菌感染的危险因素

（ 1 ）重症监护病房。

（ 2 ）住院日延长（≥ 7 天） / 机械通气。

（ 3 ）导尿管和动脉导管的留置。

（ 4 ）严重疾病状态（如器官移植）。

（ 5 ）不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素。

（ 6 ）年龄≥ 60 岁等。

2. 社区获得（ CA ）产 ESBLs 大肠埃希菌尿路感染的危险因素

（ 1 ）复杂性尿路感染。

（ 2 ）尿路结石。

（ 3 ）前列腺疾病。

（ 4 ）最近一年发作 3 次以上尿路感染。

（ 5 ）最近 3 个月应用抗菌药物，尤其是β内酰胺类。

3.治疗

2010年我国发表《产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识》，对轻至中度感染患者： ①首选复方 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂（药物包括阿莫西林 / 克拉维酸、氨苄西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉维酸等）。②次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗（药物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等）。③治疗效果不佳者，换用碳青霉烯类抗菌药物（药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南）。对严重感染、院内感染者，首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。

（三）多重耐药鲍曼不动杆菌

1. 致病性

鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行，已成为我国院内感染最重要的病原菌之一，可引起医院获得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中枢神经系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等。

鲍曼不动杆菌院内感染最常见的部位是肺部，是医院获得性肺炎（ HAP ）、尤其是呼吸机相关肺炎（ VAP ）重要的致病菌。

2.感染危险因素

（ 1 ）长时间住院、入住监护室、接受机械通气、侵入性操作、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等。

（ 2 ）鲍曼不动杆菌感染常见于危重患者，常伴有其他细菌和（或）真菌的感染。

（ 3 ）鲍曼不动杆菌感染患者病死率高，但缺乏其归因病死率的大规模临床研究。

3.治疗

（1）非多重耐药 AB

选用 β- 内酰胺类。

（ 2 ）多重耐药鲍曼不动杆菌

首选头孢哌酮/舒巴坦，联合氨基糖苷类/氟喹诺酮类；或氨芐西彬/舒巴坦，联合氨基糖苷类/氟喹诺酮；或碳氢霉烯类抗生素联合氨基糖苷类/喹诺酮。

（ 3 ）广耐药鲍曼不动杆菌感染

治疗的主体方案是舒巴坦制剂/舒巴坦，联合米诺环素、多黏菌素、氨基糖苷类、碳氢霉烯类的抗生素；或多黏菌素联合舒巴坦制剂/舒巴坦、碳氢霉烯；或是替加环素联合舒巴坦/舒巴坦制剂、碳氢霉烯、多黏菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；或舒巴坦制剂联合多西环素+碳氢霉烯类；或亚胺培南联合利福平+多黏菌素或妥布霉素。

（4）广泛耐药或全耐药

采用多黏菌素联合β-内酰胺类或替加环素。

临床需要结合抗菌药物 PK/PD 参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。

（四）铜绿假单胞菌

1. 铜绿假单胞菌下呼吸道感染的危险因素

（ 1 ）皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管。

（ 2 ）免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征（ AIDS ）。

（ 3 ）慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化。

（ 4 ）长期住院，尤其是长期住 ICU 。

（ 5 ）曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。

2. 慢阻肺急性加重（ AECOPD ）感染铜绿假单胞菌的风险

当慢阻肺急性加重患者出现以下 4 项中的 2 项时应考虑铜绿假单胞菌感染的可能：

（ 1 ）近期住院史。

（ 2 ）有经常（ >4 个疗程 / 年）或近期（近 3 个月内）抗菌药物应用史。

（ 3 ）病情严重（ FEV<30 ％）。

（ 4 ）应用口服糖皮质激素（近 2 周服用泼尼松龙 >10mg/d ）。

3.治疗方案

（1）非多重耐药的铜绿假单胞菌感染轻症、无基础疾病

可用有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗。抗 PA 的 B- 内酰胺类抗生素包括：哌拉西林 / 他唑巴坦、头孢哌酮 / 舒巴坦、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）、碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），经静脉给药，并给予充分的剂量。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在 β- 内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。喹诺酮类和氨基糖苷类的抗生素作为二线用药。

（2）非多重耐药的铜绿假单胞菌感染，有基础疾病

通常轻症患者也可以采用单药治疗，应避免选择近期内患者曾经使用过的药物，而重症患者常需要联合治疗。对耐药 PA 感染患者的初始治疗应采用联合治疗。

（3）多重耐药的铜绿假单胞菌感染下呼吸道感染

一定要采用联合治疗。抗 PA B- 内酰胺类 + 氨基糖苷类，或抗 PA B- 内酰胺类 + 抗 PA 喹诺酮类，或抗 PA 的喹诺酮类 + 氨基糖苷类，或哌拉西林 / 他唑巴坦 + 氨曲南。而对碳青霉烯类耐药尤其是 PDR-PA 肺部感染。推荐在上述联合的基础上再加多黏菌素。

（五）肠球菌

肠球菌是仅次于葡萄球菌的院内感染致病菌，主要引起泌尿道（第二）、腹腔、盆腔、血流感染（第三）。 1988 年英国首次报道，随后全球的报道逐年增加，我国自 2006 年始报道了对万古霉素耐药的粪肠球菌和屎肠球菌分别为 1.3% 和 3.2% 。耐万古霉素肠球菌（ VRE ）可分为多种不同表型和基因亚型，我国以 vanA 、 vanB 为主。

万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺仍保持对肠球菌较高敏感性， VRE 在各地区差异较大；利奈唑胺对 VRE 保持较好活性。屎肠球菌耐药率明显高于粪肠球菌，对氨苄青霉素耐药率 90% ，对磷霉素耐药率较低（ 14.4% ）。

幻灯34显示的是 2012 中国 CHINET 细菌耐药性监测。

《耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识》中推荐的治疗原则如下：

1. 血流感染

根据药敏选择敏感药物，及时、足量、足疗程。

（ 1 ）替考拉宁： 400mg/d ，连用 4-6 周。

（ 2 ）利奈唑胺： 600mg ， 2 次 /d ，原则上小于 4 周。

（ 3 ）达托霉素 6mg/kg.d 。

（ 4 ）联合应用多西环素或氯霉素。

2. 医院获得性肺炎

应结合临床判断区分定植或致病菌。

（ 1 ）利奈唑胺： 600mg ， 2 次 /d （ vanA 型）。